Con la agencia FMI desmantelada y Ethan (Tom Cruise) fuera de combate, el equipo se enfrenta ahora contra una red de agentes especiales altamente calificados, el Sindicato. Estos operativos están empeñados en crear un nuevo orden mundial, a través de una serie de ataques terroristas. Ethan reune a su equipo y une fuerzas con una desacreditada agente británica, Ilsa Faust. El equipo se enfrenta a su misión más imposible hasta ahora.