Peter Bretter (Jason Segel) es un músico que está en una relación de 5 años con la actriz Sarah Marshall (Kristen Bell), quien protagoniza un show de televisión similar a CSI titulado Crime Scene: Escena del Crimen. Un día, mientras Peter está completamente desnudo en su apartamento, Sarah anuncia que va a romper con él. Devastado, e incapaz de librarse de su dolor acostándose con otras mujeres, Peter viaja a Hawaii. Sin embargo, las vacaciones son arruinadas cuando descubre que Sarah y su nuevo novio Aldous Snow (Russell Brand), un famoso cantante de pop y rockero inglés, también son huéspedes en el mismo hotel. Sintiendo lástima por él, Rachel (Mila Kunis), la conserje del hotel, le ofrece una costosa suite gratis a cambio de que él mismo limpie la habitación.